Isak af Antiokia, også kaldet Isak den store (døde ca. 460), syrisk forfatter, sandsynligvis præst i en uafhængig syrisk kristen kirke og forfatter af et væld af teologisk litteratur og historisk vers, der beskriver begivenheder i Rom og Lille Asien.
Ifølge byzantinske kronikere fra det 5. århundrede var Isaac en indfødt i Amida, nær det moderne Erzurum, Tyrkiet. I Rom komponerede han vers om borgerfestivalerne i 404 og erobringen af Rom af visigoterne under Alaric i 410. Under senere rejser blev han kort fanget af byzantinerne i Konstantinopel af ukendte grunde.
Isak bosatte sig derefter med det kristne samfund i Antiochia, det moderne Antakya, Tyrkiet, og modtog sandsynligvis hellige ordrer fra en jakobitisk biskop, lederen af miafysitkristne, en syrisk kirke, der understregede, at Kristus havde én karakter (se syrisk ortodokse kirke).
Isaac krediteres en lang poetisk beretning om Antiochos ødelæggelse ved jordskælv i 459. Han er også den ansete forfatter af to samlinger af værker indeholdende henholdsvis 60 og 40 mēmrē eller poetiske diskurser. Disse skrifter og en række kommentarer om teologiske og asetetiske emner anses nu generelt for nutidens lærde at være værkerne for måske tre forfattere med samme navn, der er bosiddende i eller om Antiochia, men af forskellige teologiske synspunkter. Værkerne er redigeret af G. Bickell, Sancti Isaaci Antiocheni, doctoris Syrorum, opera omnia, 2 bind. (1873–77; ”Komplette værker af Hellig Isak af Antiokia, doktor af syrerne”), og af P. Bedjan, Sancti Isaaci Syri Antiocheni homiliae syriacae (1903; ”Syriak Homilies of the Holy Syrian Isaac of Antioch”).
