Thalidomid, forbindelse i medicinen, der oprindeligt blev anvendt som et beroligende middel og et antiemetikum, indtil opdagelsen af, at det forårsagede alvorlige misdannelser i fosteret. Thalidomid blev udviklet i Vesttyskland i midten af 1950'erne og viste sig at inducere døsighed og søvn. Lægemidlet syntes at være usædvanligt sikkert med få bivirkninger og ringe eller ingen toksicitet selv i høje doser. Yderligere test afslørede, at thalidomid var særlig velegnet til at lindre kvalme og andre symptomer forbundet med morgenkvalme hos gravide kvinder. Lægemidlets potentielt skadelige virkninger på fostre hos visse pattedyr blev ikke genkendt under testen.
Teratogene virkninger
Thalidomid begyndte på markedet som en behandling af morgensygdomme i mere end 40 lande begyndte i 1958. Det blev hurtigt fundet, at det havde teratogene virkninger - hvilket producerede alvorlige misdannelser hos spædbørn født af mødre, der havde taget stoffet under den tidlige graviditet. Disse omfattede phocomelia (“sæbe lemmer”, hvor de lange knogler i arme og ben ikke udvikler sig) og andre deformiteter såsom fravær eller misdannelse af det ydre øre, fusionsdefekter i øjet og fravær af de normale åbninger i mavetarmkanalen. Foster er kun sårbare over for lægemidlets virkninger i perioden 27 til 40 dage efter befrugtning, men medikamentet forårsagede ikke desto mindre deformiteter hos anslået 5.000 til 10.000 spædbørn. Da disse virkninger blev kendt, blev thalidomid taget af markedet i 1961-62. I USA havde Food and Drug Administration (FDA) været langsom med at godkende thalidomid, så det blev aldrig distribueret til klinisk brug der.
I mange år var den mekanisme, hvormed thalidomid forårsagede fødselsdefekter hos mennesker, ikke fuldt ud forstået. I slutningen af 1950'erne mistænkte læger og farmakologer lidt for, at thalidomid kunne forårsage deformationer i et foster. Spørgsmålet blev også kompliceret af det faktum, at thalidomid kun er skadeligt i bestemte tidspunkter i menneskets føtale udvikling. I 1990'erne opdagede forskere, at thalidomid var en potent hæmmer af angiogenese (dannelse af blodkar). I de tidlige 2000'ere viste forskere, der undersøgte virkningerne af thalidomid på lemmens udvikling i kyllingembryoer, at lægemidlets hæmning af angiogenese bidrog til misdannelse af lemmer under fosterudviklingen. De fandt også, at eksponering af embryonerne for thalidomid resulterede i midlertidig hæmning af karudvikling i visse væv i den udviklende kylling, men forårsagede et permanent tab af kar i andre væv. Hvorvidt embryoerne døde eller overlevede med lemdefekter afhang primært af tidspunktet for eksponering af medikamenter. Vævselektiviteten og tidspunktet for indgivelse af medikamenter blev mistænkt for at være de underliggende faktorer, der driver variationen og omfanget af misdannelse, der blev observeret hos mennesker født med thalidomid-relaterede lemmefejl i slutningen af 1950'erne og begyndelsen af 1960'erne.
Thalidomid binder til et protein kendt som cereblon, som normalt er aktivt under embryonudvikling. Selvom cereblons nøjagtige rolle i udviklingen ikke er godt forstået, har forskning vist, at dets binding til thalidomid resulterer i abnormaliteter i henholdsvis fin- og lemudvikling hos zebrafisk og kyllingembryoer. Det er uklart, om lægemidlets hæmmende virkning på angiogenese og dets binding til cereblon fungerer sammen til at producere lemdefekter.
