Katolske sammensværgelser og den spanske Armada
Disse hemmelige bestræbelser ville direkte føre til udsættelse af to mere alvorlige grunde til at deponere Elizabeth og genoprette katolicismen til England. En spion i den franske ambassade i London - som plausibelt er blevet identificeret som Giordano Bruno (skriver under pseudonymet Henry Fagot), en bortfaldet Dominikansk friar, der senere ville opnå kendskab som en fristænkende filosof fra den italienske renæssance - advarede Walsingham om hemmelig korrespondance med Mary, der blev dirigeret gennem ambassaden. Handlingen blev brudt med anholdelsen af den overordnede sammenslutning, Francis Throckmorton, i november 1583. I hans besiddelse var inkriminerende dokumenter, herunder et kort over invasionshavne og en liste over katolske tilhængere i England. Under tortur afslørede Throckmorton en plan for invasionen af England af spanske og franske tropper i samspil med en stigning fra Marias tilhængere. Den spanske ambassadør blev udvist, og de diplomatiske kontakter med Spanien blev afbrudt.
Den anden sammensværgelse, Babington-planen (opkaldt efter konspirator Anthony Babington), blev udsat i august 1586 ved hjælp af Walsinghams dobbeltagenter og kodeeksperter, der uvidende om Mary's agenter faktisk leverede deres midler til at kommunikere med Mary via kodede breve smuglet inde i en øl tønde. Brevene konstaterede Marias medvirken i bestræbelserne på at deponere Elizabeth, hvilket førte til Marias retssag, domfældelse og henrettelse.
Walsinghams efterretningsarbejde ville også vise sig at være instrumentel i den kommende krig med Spanien. Han hjalp med at skjule forberedelserne til Sir Francis Drakes overraskelsesangreb på Cádiz Havn i april 1587 ved at give en bevidst falsk beretning om Drakes planer til den engelske ambassadør i Paris, som Walsingham korrekt havde antaget var i spanskens løn. Walsinghams mange spioner fremsatte detaljerede rapporter om spanske forberedelser til sejladsen af Armada mod England i juli 1588.
Walsingham blev gift to gange (begge gange med enker): med Anne Barnes Carleill (undertiden stavet Carlyle) i 1562 og efter hendes død med Ursula St. Barbe Worseley i 1566. Hans datter Frances (1567–1632) giftede sig i rækkefølge to af de mest fremtrædende figurer i Elizabeths indre cirkel: digteren og hofmanden Sir Philip Sidney (1583) og Robert Devereux, 2. jarl fra Essex (1590), en favorit af Elizabeths, der blev henrettet for forræderi i 1601 efter et abortkuppforsøg. (Hendes tredje mand var Richard Burke, 4. jarl fra Clanricarde.) Walsingham blev tildelt en række lukrative præferencer og godser fra kronen, herunder herregården i Barn Elms, nær Richmond Palace. Men han døde tilsyneladende i betydelig gæld, delvis fra at have påtaget sig gælden til Sidneys ejendom.
