Den 1. januar 2009 markerede den cubanske revolution, der bragte regimet for Fidel Castro til magten sit 50-års jubilæum. Et halvt århundrede var gået, siden Castro førte et lille bånd af oprørere til sejr under 1959-revolutionen, der fjernede det upopulære og korrupte regime af Fulgencio Batista. Castros omfavnelse af kommunisme og hans alliance med Sovjetunionen provokerede snart konflikt med USA Som svar på Castros handlinger, udtrykte den amerikanske præsident. Dwight D. Eisenhower pålagde Cuba økonomiske sanktioner i 1960 og afbrød de diplomatiske forbindelser med landet i januar 1961. Tre måneder senere Eisenhowers efterfølger, præs. John F. Kennedy støttede den cubanske eksil-ledede invasion af svinebugten, som bagved kom dårligt tilbage, da Castros styrker let afviste angrebet. I begyndelsen af 1962 placerede Kennedy en bred amerikansk embargo på øen, der stadig er det centrale element i USA's politik over for Cuba. Den oktober blev den cubanske missilkrise sat i gang, da Kennedy fik at vide, at Castro havde indgået en hemmelig aftale med den daværende sovjetiske premierminister Nikita Khrushchev om at installere atommissiler på Cuba. Hændelsen bragte verden til randen af atomkrig, før den blev fredeligt løst.
De dramatiske begivenheder i 1960'erne viste sig kun at være begyndelsen på årtiers spændinger i USA-cubanske forbindelser. I årene derpå ændrede den cubanske revolution USA's prioriteter i Latinamerika. Under store dele af den kolde krig fremmede Castro-regeringen frigørelseskriger i Latinamerika og Afrika og etablerede sig som en betydelig global aktør. Castro stod overfor en række af amerikanske præsidenter, herunder Lyndon Johnson, Richard Nixon og Gerald Ford. I slutningen af 1970'erne bestræbte Præs. Jimmy Carter til at normalisere forholdet til Cuba undlod i sidste ende at bære frugt, og i 1980'erne blev præsident. Ronald Reagan omfavnede kraftigt sanktioner mod Cuba som et middel til at indeholde kommunisme i Latinamerika. Sovjetunionens sammenbrud og afslutningen af den kolde krig syntes at skabe et kort øjeblik med muligheder i de tidlige 1990'ere for USA og Cuba til at sætte deres forhold på en ny vej. I 1992 rullede den cubanske økonomi på grund af tabet af næsten 4 milliarder dollars i årlige sovjetiske subsidier, og landet faldt ned i en alvorlig økonomisk krise. I stedet for at udvide en olivenfilial til Cuba, vedtog USA imidlertid lovgivning for at ratchere op sanktionerne, herunder den cubanske demokrati-lov fra 1992 og Helms-Burton-loven i 1996. Administrationen (2001–09) af præs. George W. Bush strammede embargoen mod Cuba yderligere, og de fleste diplomatiske kontakter blev frosset. På trods af de lejlighedsvise muligheder for at forene deres fremmedgjorte forhold, greb USA og Cuba aldrig på dem og spildte i stedet deres historie med diplomatiske fiaskoer.
Da Fidel Castro blev syg af en alvorlig mavelidelse sommeren 2006, var der rigelige spekulationer om, at hans død endelig var ved hånden, og at dette ville bane vejen for en gendannelse af demokratiet og en efterfølgende tilnærmelse i USA-cubanske forbindelser. I stedet levede Fidel, skønt han blev tvunget til at overføre magten til sin yngre bror, Raúl Castro, på en foreløbig basis, før han formelt fratrædder Cubas præsidentskab i februar 2008. Raúl, der havde fungeret som Cubas forsvarsminister i mere end 45 år, gennemførte et begrænset antal økonomiske reformer og erklærede gentagne gange sin vilje til at gå i dialog med den amerikanske Fidels fortsatte tilstedeværelse og hans hyppige forfattere om indenlandske og internationale emner, men tjente dog til at kontrollere Raúl's magt og sænkede uundgåeligt tempoet i ændringerne.
I det tidlige 21. århundrede styrkede Cuba sine bånd med andre latinamerikanske lande og etablerede en større alliance med Hugo Chávezs Venezuela, hvor de blev enige om at sende titusinder af læger til at tjene i Venezuelas fattige kvarterer i bytte for næsten 100.000 bbl olie om dagen kl. nedsatte priser. Cuba nød også varme forhold til Argentina, Brasilien, Chile, Bolivia og Ecuador - lande, der hver ledes af venstreorienterede politikere. I 2009 vendte Costa Rica og El Salvador begge deres politik for den kolde krigstid og udvidede de fulde diplomatiske forbindelser til Cuba; som et resultat prale øen nu med normale bånd til hvert land på den vestlige halvkugle undtagen USA
Indvielsen i januar 2009 af Barack Obama som den 44. amerikanske præsident oprindeligt frembragte fornyet optimisme med hensyn til at sætte forbindelserne mellem USA og Cuban på lydbund, men der var en mangel på dristighed på begge sider. Selvom USA og Cuba indledte diplomatiske drøftelser på lavt niveau om emner relateret til migration og direkte posttjeneste, lovede Obama-administrationen at opretholde embargo, og Castro-regeringen afviste amerikanske anmodninger om at frigive politiske fanger og afholde konkurrencedygtige flerpartsvalg. Den største arv fra den cubanske revolution var måske den imponerende evne, som dens ledere demonstrerede til at overleve og tilpasse sig i de voldsomme årtier siden dens begyndelse. Obama var den 11. amerikanske præsident, der konfronterede de udenrigspolitiske udfordringer, der blev stillet af den cubanske revolution, og hvis historien var nogen vejledning, ville han ikke være den sidste.
